Микродозирование псилоцибиновыми грибами: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование


Использование низких субперцептивных доз психоделиков («микродозирование») приобрело популярность в последние годы. Хотя отдельные отчеты заявляют о многочисленных преимуществах, связанных с этой практикой, отсутствие плацебо-контролируемых исследований серьезно ограничивает наши знания о микродозировании и его эффектах. Кроме того, исследования, проведенные в стандартных лабораторных условиях, могут не отразить мотивацию лиц, которые участвуют или планируют участвовать в протоколах микродозирования, тем самым недооценивая вероятность положительного воздействия на творческие способности и когнитивные функции. Мы набрали 34 человека, которые начали получать микродозы псилоцибиновых грибов ( Psilocybe cubensis).), один из материалов, наиболее часто используемых для этой цели. Следуя плану двойного слепого плацебо-контролируемого эксперимента, мы исследовали острое и краткосрочное воздействие 0,5 г сушеных грибов на субъективный опыт, поведение, творчество (дивергентное и конвергентное мышление), восприятие, познание и активность мозга. Сообщенные острые эффекты были значительно более интенсивными для активной дозы по сравнению с плацебо, но только для участников, которые правильно определили свое экспериментальное состояние. Эти изменения сопровождались снижением мощности ЭЭГ в тета-диапазоне при сохранении уровня сложности широкополосного сигнала Лемпеля-Зива. Для всех других измерений не было никакого эффекта от микродозирования, за исключением нескольких небольших изменений в сторону когнитивных нарушений. Согласно нашим выводам, низкие дозы псилоцибиновых грибов могут привести к заметным субъективным эффектам и изменению ритмов ЭЭГ, но без доказательств, подтверждающих улучшение самочувствия, творчества и когнитивных функций. Мы пришли к выводу, что ожидания лежат в основе, по крайней мере, некоторых анекдотических преимуществ, приписываемых микродозированию псилоцибиновых грибов.


Введение


За последнее десятилетие использование относительно небольших доз психоделиков для улучшения умственных функций привлекло значительный интерес со стороны широкой общественности [ 1 , 2 , 3 ] и научного сообщества [ 4 ]. Глобальный обзор наркотиков 2021 года показал, что 22% тех, кто употреблял самые популярные психоделики за последние 12 месяцев, делали это в контексте этой практики (часто известной как микродозинг ежовик гребенчатый), что составляет ≈ 4% процента в общей выборке , и до 17% по данным независимого исследования [ 5 , 6 ]. Микродозирование часто применяется для улучшения настроения, когнитивных функций и умственной концентрации, а также для повышения творческих способностей и навыков решения проблем.7 , 8 , 9 ], однако эффекты низких доз псилоцибина или других серотонинергических психоделиков до настоящего времени не были тщательно исследованы. Однако экстраполяция некоторых эффектов, обычно обнаруживаемых при более высоких дозах, предполагает, что низкие количества психоделиков могут изменять колебательную активность мозга, восприятие, когнитивные функции и настроение [10, 11], в свою очередь, эти эффекты могут варьироваться у разных людей в зависимости от на такие черты, как внушаемость [ 12 , 13 ] и поглощение [ 14 ]. Более того, исследования показывают, что полные дозы серотонинергических психоделиков способны вызывать длительные положительные изменения в поведении, личности и психическом здоровье.10 , 11 , 15 , 16 ]. Кроме того, есть неподтвержденные данные, подтверждающие, что микродозирование психоделиков может повысить креативность и способность решать проблемы, а также способствовать когнитивной гибкости и положительно влиять на эмпатию и снижать уровень блуждания ума [8 , 17 , 18 , 19 ] . Некоторые люди принимают микродозы для самолечения кластерных головных болей, депрессии и тревоги, среди прочих состояний [ 20 , 21 , 22 ]. Действительно, было высказано предположение, что микродозирование психоделиков может иметь терапевтическую ценность для лечения психических расстройств [ 23].]. Использование низких доз психоделиков представляет собой привлекательную терапевтическую модель, поскольку она может обойти потенциальные проблемы, связанные с измененным сознанием и сложными переживаниями, вызванными более высокими дозами [24 ] .


Из-за того, что микродозинг возник как подпольная практика, ему не хватает стандартизированных процедур, которые были бы приняты и воспроизведены сообществом [ 25 ]. Для этой цели используются различные серотонинергические психоделики, такие как диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД), диметилтриптамин (ДМТ), принимаемый вместе с ингибитором моноаминоксидазы (ИМАО) — как в отваре, известном как «аяуаска», — и псилоцибин, активное соединение нескольких грибы рода Psilocybe . Наиболее часто используемые соединения — это ЛСД и псилоцибин, последний в виде сушеных психоактивных грибов [ 7 , 8 , 9 , 26 ]. Существует значительная вариабельность доз и режимов дозирования [ 25].]. Возможно, самый популярный график дозирования был предложен Джеймсом Фадиманом, состоящим из одного дня приема препарата, за которым следуют два дня без приема препарата [ 17 ]. Периоды дозирования также сильно различаются: от 1 недели до нескольких лет [ 25 ]. В случае псилоцибиновых грибов микродозы находятся в диапазоне от 0,1 г до 0,5 г высушенного грибного материала [ 18 ], при этом 0,1 г считается примерно эквивалентным ≈ 4,6 мкг ЛСД [ 26 ].


Эффективность микродозирования для улучшения настроения, творчества и познания, а также для уменьшения беспокойства и депрессии подтверждается анекдотичными сообщениями [ 17 ], а в последнее время — онлайн-опросами, обсервационными и открытыми исследованиями [ 7 , 8 , 9 , 18 , 19 , 20 , 27 , 28 , 29]. К сожалению, в этих исследованиях отсутствует адекватный контроль, и они основаны на самостоятельно отобранных образцах, что делает их уязвимыми для подтверждающей систематической ошибки. Важно отметить, что ожидания (которые, как правило, положительные в контексте недавних научных исследований) играют важную роль в воспринимаемых эффектах микродозирования психоделиков как для исследователей, так и для участников [8 , 30 , 31 , 32 ] . При ограничении исследованиями, которые следуют двойным слепым и плацебо-контролируемым экспериментальным планам, значительно меньше доказательств поддерживает положительные эффекты микродозирования. Действительно, низкие дозы ЛСД могут иметь эффекты, отличные (или даже противоположные) тем, которые ожидаются от людей, принимающих микродозы [ 33 , 34] ., 35 , 36 ]. Тем не менее, в других отчетах задокументировано положительное и дозозависимое улучшение настроения, эмоционального познания и эстетического восприятия, а также значительное улучшение эмоционального состояния, тревоги, энергии и творчества, среди других соответствующих переменных [26 , 35 , 37 , 38 ] . Важно отметить, что некоторые из этих результатов можно было объяснить раскрытием экспериментальных условий, т. е. тем, что испытуемые правильно отличали плацебо от активной дозы [ 26 , 38 ].


Несмотря на несколько недавних исследований, посвященных влиянию микродозирования на психическое здоровье, настроение, творческие способности и познание, физиологические и нейробиологические уровни изучены меньше. Что касается мозговой активности, исследование с использованием функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) показало, что очень низкой дозы ЛСД достаточно, чтобы изменить функциональную связь между миндалевидным телом и несколькими областями коры; более того, некоторые из этих изменений коррелировали с самооценкой положительного настроения [ 37 ]. Электроэнцефалография (ЭЭГ) способна надежно идентифицировать острые эффекты различных психоделиков, которые приводят к широкополосному увеличению энтропии сигнала и специфичным для полосы изменениям спектральной мощности [ 39 , 40 , 41 ,42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 ]. Несмотря на эти многообещающие результаты, на сегодняшний день только в одном исследовании применялась ЭЭГ для изучения эффектов низких доз ЛСД, обнаруживая дозозависимое снижение мощности широкополосных колебаний в состоянии покоя с открытыми и закрытыми глазами, а также модуляцию потенциалов, связанных с событием. ERP) в визуальной парадигме чудаков [ 49 ].


Здесь мы исследовали влияние низких доз Psilocybe cubensis на поведение, творчество (дивергентное и конвергентное мышление), восприятие, познание и лежащую в основе мозговую активность (измеренную с помощью ЭЭГ) с упором на контроль ожидания без введения искусственной мотивации для микродозирования. . Мы набрали людей, которые планировали начать протокол микродозирования со своим собственным грибным материалом - независимо от их предыдущего опыта с микродозированием - и которые добровольно адаптировали свой график и дозу, чтобы соответствовать стандартизированным условиям нашего исследовательского протокола. Экспериментальные условия (гелевая капсула либо с 0,5 г высушенного Psylocybe cubensis или такой же вес неактивного плацебо) был неизвестен ни участникам, ни экспериментаторам и был обнаружен только после завершения сбора и анализа данных.

 

Материалы и методы


Дополнительные методы содержат дополнительные сведения о наборе, критериях включения и исключения, процедуре ослепления, постановке эксперимента, химическом анализе образцов, вопросниках и задачах, а также мотивации их включения в это исследование.


Участники


Всего с декабря 2019 по Август 2020 г. Участники сообщили о 11 ± 14,9 предыдущих опытах с серотонинергическими психоделиками, из которых 1,5 ± 2,3 считались «сложными». Только 6 из них сообщили о значительном предыдущем опыте применения микродозинга. Все участники свободно говорили по-испански, имели нормальное или скорректированное до нормального зрение и успешно прошли все этапы эксперимента.


Это исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией или одобрено Комитетом по этике исследований Universidad Abierta Interamericana (Буэнос-Айрес, Аргентина), номер протокола 0-1054. От всех участников было получено письменное согласие. Эксперименты не влекли за собой обмана, и участники были полностью информированы о цели исследования. После окончания исследования порядок условий был раскрыт участникам. Испытуемые не получили материальной компенсации за свое участие. Это исследование было зарегистрировано на ClinicalTrials.gov до его начала (NCT05160220).

 

Экспериментальная дизайн


Это исследование проводилось по рандомизированному, двойному слепому плацебо-контролируемому дизайну с участием отдельных субъектов, показанному на рис. 1 . Для каждого участника эксперимент был разделен на 2 недели (разделенные на 1 неделю без измерений), одна из которых соответствовала активной дозе (0,5 г измельченных и гомогенизированных сушеных грибов в гелевой капсуле), а другая — плацебо (такой же вес и приготовления, но с использованием съедобного гриба). Эта доза является репрезентативной для верхнего диапазона, используемого для микродозирования [ 8 , 18 , 26 , 38].]. Порядок этих двух условий был рандомизирован третьей стороной, которая гарантировала, что идентичность капсул не была известна ни участникам, ни исследователям. Эта процедура аналогична той, что была реализована в недавней публикации Центра психоделических исследований Имперского колледжа в Лондоне ( https://selfblinding-microdose.org/ ) [ 26 ], за исключением того, что ослепление не проводилось самими участниками.


a Ни испытуемые, ни исследователи не знали о содержимом капсул (активная доза или плацебо) до последних этапов этапа анализа данных. Каждое состояние (активная доза или плацебо) соответствовало 1 неделе эксперимента, разделенной 1 неделей. b Измерения, проводимые в течение каждого дня недели. c Сроки проведения измерений в дни дозирования (пятница и среда). d Общий балл по ВАШ (среднее значение  ±  стандартная ошибка среднего) для каждого состояния со среды (первый день недели) по субботу (последний день эксперимента), полученный в «неослепленных» (слева) и «слепых» (справа) подмножествах данные. ** p  < 0,05, поправка Бонферрони ( n  = 4). еБаллы по ВАШ по пункту, дню эксперимента и экспериментальным условиям. Нижняя матрица содержит разницу между активной дозой и плацебо. * p  < 0,05, без поправки на множественные сравнения.


Двадцать один пункт был адаптирован из Carhart-Harris et al. [ 44 ]. и представлены в виде ВАШ для определения интенсивности острых эффектов, испытываемых субъектами. Полный список пунктов можно найти в дополнительных методах.

 

Анкеты и задания


Участники заполнили шкалы самооценки, направленные на оценку психологических особенностей, за 2 дня до первого дня дозирования каждого состояния. После этого они выполняли различные задания и мероприятия по средам и пятницам, а по пятницам заполняли батарею весов. В таблице 1 обобщены все задачи и измерения, включенные в это исследование, и указаны моменты времени, когда они были получены.


Таблица 1 Показатели, собранные для каждого состояния, включая домен, на который они нацелены, аббревиатуры и время, когда они были получены в ходе эксперимента (базовый уровень, первый день дозирования, второй день дозирования или ежедневно).
Полноразмерный стол
Мы оценили следующие анкеты (все на испанском языке): опросник «Большая пятерка» (BFI), опросник состояния и тревожности (STAI-T / STAI-S), короткая шкала внушаемости (SSS), шкала позитивных и негативных аффектов (PANAS), Шкала блуждания разума (MWQ ) , Шкала воспринимаемого стресса (PSS), Шкала поглощения Tellegen (TAS), Шкала психологического благополучия (BIEPS), Шкала состояния потока (FSS), Шкала творческой личности (CPS), Тест когнитивно-аффективной эмпатии (TECA) ) и Шкала когнитивной гибкости (CFS).


Испанские версии тестов на креативность (также подробно описанные в таблице 1 ), включенные в наше исследование, включали тест удаленных партнеров (RAT; конвергентное мышление), задачу альтернативного использования (AUT; дивергентное мышление) и тест Уоллаха-Когана (WK; дивергентное мышление). мышления).


Мы спросили участников об их ожиданиях изменений в следующих областях: положительные эмоции, отрицательные эмоции, тревога, внимание, поглощенность, творчество, восприятие, способность решать проблемы, эмпатия, память, уровень энергии, сон, общительность, духовность, открытость к новому опыту. , связанность и употребление психоактивных веществ. Анализ этих данных будет представлен в следующей публикации.


Наконец, были реализованы и использованы следующие компьютерные задачи для определения влияния псилоцибина на восприятие и познание: бинокулярное соперничество (зрительное восприятие), обратная маскировка (осознанное зрительное восприятие), пробный тест (внимание и координация), Иди/Нет Го (тормозной контроль), моргание вниманием (внимание) и тест Струпа (торможение). Эти задачи подробно описаны в дополнительных методах и показаны на верхних панелях рис. 3 .

 

Запись, предварительная обработка и анализ ЭЭГ в состоянии покоя


ЭЭГ регистрировали с помощью 24-канальной мобильной системы исследовательского класса (mBrainTrain LLC, Белград, Сербия; http://www.mbraintrain.com/ ), прикрепленной к эластичной шапочке электрода (EASYCAP GmbH, Иннинг, Германия; www.easycap). де ). Двадцать четыре электрода Ag/AgCl располагались в стандартных 10–20 местах. Референтный и заземляющий электроды располагались на площадках FCz и AFz. Беспроводной усилитель постоянного тока ЭЭГ (вес = 60 г, размер = 82 × 51 × 12 мм, разрешение = 24 бита, частота дискретизации = 500 Гц, полоса пропускания 0–250 Гц) крепился к задней части колпачка электрода (между электроды О1 и О2). Активность ЭЭГ регистрировалась с открытыми и закрытыми глазами (по 5 минут каждое) и во время слуховой локально-глобальной парадигмы.


Данные ЭЭГ были предварительно обработаны с использованием EEGLAB ( https://sccn.ucsd.edu/eeglab/index.php ) [ 50 ]. Во-первых, временные ряды подвергались полосовой фильтрации (1–90 Гц) и режекторной фильтрации (47,5–52,5 Гц). Каналы с артефактами выявлялись с помощью автоматизированных методов EEGLAB с критериями отбраковки, основанными на эксцессе (порог = 5), вероятности (порог = 5) и отбраковке каналов с ±2,5 стандартными отклонениями от среднего по любому параметру (отбракованные каналы для псилоцибина с с открытыми глазами: 2  ±  1; для псилоцибина с закрытыми глазами: 1,5  ±  0,9; для плацебо с открытыми глазами: 2  ±  1; для плацебо с закрытыми глазами: 1,5  ±  0,9 [среднее значение  ± ЗППП]). Каналы проверялись вручную перед отклонением, а затем интерполировались с использованием данных из окружающих каналов. Далее временные ряды были разделены на 2-секундные эпохи. Эпохи, подлежащие отклонению, автоматически помечались флажками и визуально проверялись перед отклонением. Анализ независимых компонентов Infomax (ICA) был применен к данным от каждого отдельного участника для идентификации и удаления оставшихся артефактов записи.


Логарифмическая спектральная плотность мощности (LPSD) в дельта (1–4 Гц), тета (4–8 Гц), альфа (8–12 Гц), бета (12–30 Гц) и гамма (30–40 Гц) диапазонах был рассчитан для каждого субъекта, состояния и канала с использованием быстрого преобразования Фурье с конусообразным окном Ханнинга (EEGLAB).


Мы оценили сложность широкополосного сигнала с помощью алгоритма сжатия без потерь Lempel-Ziv, примененного к двоичным временным рядам, полученным из медианного разделения мгновенной огибающей сигнала (полученного с помощью преобразования Гильберта) после преобразования Z-оценки [43 , 45 , 47 ] . По определению, медианное разделение приводит к одинаковому соотношению единиц и нулей по всем каналам, что позволяет избежать систематических ошибок из-за несбалансированных последовательностей.